Avaliação de variantes genéticas e testes de reserva ovariana em mulheres inférteis e sua correlação com os resultados de reprodução asssistida
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Introdução: A primeira etapa crucial no tratamento de fertilização in vitro (FIV) é a hiperestimulação ovariana controlada (HOC), cujo objetivo principal é obter um grande número de oócitos maduros, permitindo a seleção do melhor embrião para transferência. Vários biomarcadores de reserva ovariana foram propostos como possíveis preditores da resposta à HOC, permitindo a individualização do protocolo de indução da ovulação com gonadotrofinas. Além disso, um crescente número de evidências indica que variantes genéticas também podem afetar a resposta à HOC e resultados de reprodução assistida. Baseado nestes dados, os objetivos foram avaliar os biomarcadores da reserva ovariana [idade, FSH, AMH, contagem de folículo antral (CFA) e IPRO] e polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) nos genes FSHR, AMH, AMHR2, ESR1, ESR2, CYP17, CYP19, COMT, MTHFR, BMP15, GDF9, FOXL2, LHX8 e NANOS3 como preditores de resposta a HOC e resultados de FIV. Métodos: Estudo transversal que incluiu 188 mulheres inférteis normovulatórias (32,5±3,4) que foram submetidas ao primeiro ciclo de FIV/ICSI, com infertilidade causada por fator masculino, tubo peritoneal ou idiopático. As dosagens hormonais foram realizadas com ensaio de imunoabsorção enzimática no terceiro dia do ciclo menstrual. A genotipagem foi realizada por PCR em tempo real, utilizando o ensaio TaqMan®. As curvas ROC foram utilizadas para avaliar a capacidade preditiva dos testes de reserva ovariana para má e hiper-resposta, o teste Kruskal-Wallis para verificar a associação de SNPs com dosagens hormonais e resultados FIV/ICSI, enquanto a regressão de Poisson para associar SNPs e resposta a HOC. Resultados: Em relação à resposta à HOC, 28,2% apresentaram má resposta; 59,6% boa resposta; 8% hiper-resposta; e 4,2% desenvolveram a síndrome do hiperestimulo ovariano. Em relação aos testes de reserva ovariana, CFA revelou ser o melhor preditor de má resposta (AUC 0,61), enquanto o IPRO foi o melhor preditor de hiper-resposta (AUC 0,81), mesmo quando comparados a modelos multivariados, incluindo idade, FSH e AMH. Os níveis de FSH foram correlacionados com AMHR2 rs2071558 (p=0,043); GDF9 rs30177 (p=0,015) e FOXL2 rs7641989 (p=0,004), enquanto que os níveis de AMH foram correlacionados com AMHR2 rs11170555 (p=0,007); MTHFR rs1801131 (p=0,013) e ESR1 rs2234693 (p=0,026). CFA foi positivamente associado à MTHFR rs1801133 (p=0,017), rs1801131 (p=0,029) e LHX8 rs941032 (p=0,020). A análise univariada revelou que o genótipo TT do SNP AMH rs10407022 estava correlacionado com má resposta (p=0,004), enquanto os genótipos GA do AMHR2 rs3741664, GG do MTHFR rs1801131 e CT do ESR2 rs4986938 foram correlacionados com hiper-resposta (p=0,014; p=0,006 e p= 0,017, respectivamente). A regressão de Poisson mostrou que a taxa de oócitos recuperados e MII foi influenciada pelos SNPs AMH rs10407022 (p=0,026, p=0,027); AMHR2 rs3741664 (p=0,005, p=0,002); rs2002555 (p=0,003, p=0,002); rs2071558 (p=0,006, p=0,002); rs11170555 (p=0,006, p=0,003); MTHFR rs1801131 (p=0,048, p=0,038); FSHR rs6165 (p=0,007, p=0,007) e FOXL2 rs11924939 (p=0,029, p=0,037). Conclusão: Nossos achados sugerem que o melhor teste de reserva ovariana para prever má resposta é a CFA, enquanto o IPRO mostrou ser o melhor preditor de hiper-resposta. Além disso, SNPs nos genes AMH, AMHR2, MTHFR e ESR2 foram positivamente correlacionados com os resultados de HOC e FIV em mulheres inférteis brasileiras.
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